Un virus contra el cáncer

En un artículo publicado en la revista Molecular Therapy: Oncology, investigadores y médicos liderados por científicos de la Fundación Instituto Leloir presentan un abordaje innovador para tratar tumores gastrointestintales, basado en el diseño de un virus oncolítico construido a partir de promotores híbridos específicos de tumores. Bautizado AR2015, es el primero en su tipo. Mientras avanza el trámite por la patente, el grupo busca financiación para poder comenzar los ensayos en pacientes con cáncer colorrectal.

(Uno de los principales desafíos de las terapias personalizadas contra el cáncer es evitar la reaparición de los tumores debido a que ciertas células malignas logran escapar a su acción. Esas células resistentes al tratamiento son las responsables de la diseminación del tumor y hasta ahora las estrategias para frenarlas mostraron resultados dispares. En el camino por encontrar formas de hacer frente a ese proceso, se investiga el uso de adenovirus oncolíticos (AOLs), modificados genéticamente para infectar y destruir de manera selectiva a las células malignas sin dañar a las normales.

En un artículo publicado en la revista Molecular Therapy: Oncology,
científicos argentinos presentan un AOL innovador que, formulado a
partir de un virus del resfrío modificado y administrado por vía
endovenosa, suprimió metástasis hepáticas de tumores humanos en animales
de laboratorio. Lo bautizaron AR2015 y comprobaron que su eficacia
aumentó en combinación con bajas dosis de quimioterapia. El efecto, que
se sostuvo en el tiempo, llevó a la erradicación completa de los
tumores.

“Dentro de un tumor coexisten diferentes tipos de células malignas.
Esta diversidad genética (o heterogeneidad celular) favorece la
resistencia del cáncer a la respuesta inmune y a los tratamientos
antitumorales y constituye la principal causa de la reaparición del
tumor, impulsando su diseminación metastásica”, explicó a la Agencia CyTA-Leloir
el doctor en Ciencias Biológicas Osvaldo Podhajcer, jefe del
Laboratorio de Terapia Molecular y Celular de la Fundación Instituto
Leloir, quien colideró el flamante artículo junto al doctor en
Bioquímica Eduardo Cafferata.

El investigador enfatizó que esa heterogeneidad típica de los tumores
es la responsable de que fallen las terapias dirigidas o
personalizadas, aquellas que por medio de anticuerpos monoclonales u
otros fármacos apuntan contra una característica específica de la célula
maligna (por ejemplo, una determinada mutación).

Osvaldo Podhajcer, Agostina Russo-Maenza y Eduardo Cafferata, coautores del estudio publicado en Molecular Therapy: Oncology.

Desde hace más de 10 años, el grupo de Podhajcer trabaja en cómo
hacer frente a esa diversidad genética del cáncer y así poder obtener
mejores resultados con los tratamientos. Para ello modifican por
ingeniería genética adenovirus responsables de resfríos y los
transforman en una herramienta terapéutica -los AOL- para que ataquen
exclusivamente células malignas.

En el nuevo estudio, los científicos se focalizaron en la obtención
de AOLs a los que les reemplazaron una secuencia nativa del adenovirus
por promotores específicos de tumores (TSPs, según sus siglas en inglés)
híbridos, que fueron generados en el laboratorio y se corresponden con
determinados genes que están activos en el tumor. De esa manera, el
innovador AOL se multiplica exclusivamente en las diversas poblaciones
de células malignas hasta destruirlas.

El grupo del Leloir ya había diseñado AOLs con un TSP único, pero
persistía la duda de qué podría ocurrir al tratar pacientes con tumores
muy heterogéneos. En este estudio Cafferata y Podhajcer se preguntaron
qué pasaría al diseñar un AOL con dos promotores, ampliando así el rango
de células malignas susceptibles al ataque (del mismo modo que un
antibiótico “de amplio espectro” cubre más bacterias que uno más
selectivo).

“Dentro de la estructura de un gen, el promotor es una región del ADN
responsable de que éste se active para que se produzca finalmente una
proteína. En el genoma del adenovirus, la proteína E1A es la que regula
toda la actividad del AOL permitiendo su multiplicación, lo que
finalmente lleva a la muerte de las células malignas. Nosotros lo que
hicimos fue reemplazar al promotor nativo del gen E1A por un promotor
híbrido, uniendo dos TSPs diferentes”, especificó Cafferata.

Bautizado AR2015, la replicación del flamante AOL está impulsada por
un TSP compuesto por fragmentos de los promotores celulares A33 y vWA2.
Los investigadores habían estudiado previamente muestras de pacientes en
las que demostraron que, en todos los tumores primarios y metástasis de
cáncer colorrectal analizados, al menos uno de los dos genes (A33 o
vWA2) estaban activos. Eso permitiría, por lo tanto, la multiplicación
del AOL.

Con inteligencia artificial

Para la selección de los promotores a A33 y vWA2, los investigadores
primero realizaron un minucioso análisis bioinformático en el que
compararon dos bases de datos con información sobre genes asociados a
cáncer colorrectal. Luego, llevaron adelante una etapa de análisis de
otras tres bases de datos.

“De los miles de promotores posibles, el análisis bioinformático nos arrojó unos 200. Por medio de algoritmos elaborados ad hoc,
seleccionamos primero unos 20 genes, luego 6 y, finalmente, tras
realizar diversos estudios pormenorizados, nos quedamos con los dos que
presentamos en el paper, que nos permitieron validar la prueba
de concepto de que los AOLs pueden ser usados para atacar la
heterogeneidad genética en cáncer”, explicó Podhajcer.

El grupo continuó trabajando en el proyecto y no sólo logró aumentar
el número de promotores en el TSP híbrido, sino que además incorporó
otros cambios que permitirían dejar, prácticamente, sin vías de escape a
las células tumorales.

Si bien el estudio se focalizó en cáncer colorrectal, Cafferata
aseguró “que este tipo de AOL podría ser usado en otros tumores
gastrointestinales y, aunque no se han hecho aún estudios, el abordaje
de AOLs con TSP híbridos sería utilizable en otros tipos de cáncer”.

Por lo pronto, ya se presentó la patente internacional que protege
todo el desarrollo realizado, desde la etapa de bioinformática hasta la
producción de este tipo de AOLs. Mientras siguen adelante con la
investigación, los científicos ahora están a la búsqueda de inversores
que aporten el dinero necesario para realizar los estudios preclínicos
adicionales que se necesitan para presentar ante la autoridad
regulatoria y lograr la aprobación que permita iniciar un ensayo clínico
en pacientes.

Además del equipo de la Fundación Instituto Leloir, participaron del
estudio investigadores médicos del Hospital Carlos B. Udaondo de la
Ciudad de Buenos Aires, y del Hospital Eva Perón de la Provincia de
Buenos Aires. También personal de la startup Theravax. Los estudios
fueron financiados principalmente por la ONG Afulic, de Río Cuarto,
Córdoba, y por medio de un subsidio de la Agencia Nacional de Promoción
Científica y Tecnológica.

“Como demostramos en el paper, el AOL que diseñamos puede
ser combinado con quimioterapia y, por estudios que aún no hemos
publicado, también con inmunoterapias que ya se están usando para tratar
el cáncer colorrectal. Hemos mejorado la potencia del AOL manteniendo
su especificidad. Está todo dado como para avanzar hacia un ensayo
clínico”, resaltó Podhajcer.