Esclerosis múltiple: identifican proteínas novedosas implicadas en la neurodegeneración

A diferencia de la forma más común de la esclerosis múltiple
(recurrente-remitente), que cuenta con varias opciones terapéuticas
gracias a las cuales los pacientes hoy pueden tener una buena calidad de
vida, la variante progresiva de la enfermedad suele afectar más
frecuentemente a la corteza cerebral y se manifiesta con una
discapacidad física y cognitiva más severa. Ahora, un trabajo liderado
por las investigadoras Carina Ferrari y Berenice Silva, del grupo que
dirige Fernando Pitossi en la Fundación Instituto Leloir (FIL),
identificó en un modelo animal de esclerosis múltiple propio proteínas
novedosas que podrían servir para el diagnóstico del compromiso cortical
o como blancos para futuras terapias específicas.

“En 2018 dimos a conocer en una revista internacional un nuevo modelo animal de esclerosis múltiple que habíamos creado y que refleja aspectos clínicos, anatomopatológicos, comportamentales y radiológicos importantes de la forma más discapacitante de la enfermedad, incluyendo la degeneración progresiva de las neuronas de la corteza. Gracias a la proteómica, ahora obtuvimos en ese mismo modelo un perfil de qué proteínas están actuando en los procesos de neurodegeneración, inflamación y desmielinización, tanto en la lesión cortical como en el líquido cefalorraquídeo [fluido dentro y alrededor del cerebro y la médula espinal]”, aseguró a la Agencia CyTA-Leloir la médica neuróloga Berenice Silva, primera autora del artículo publicado en Frontiers in Immunology.

“Por un lado –agregó Silva–, esto termina de validar nuestro modelo,
ya que en algunos aspectos es similar al perfil de las proteínas de
otros modelos más aceptados en la comunidad científica a nivel mundial,
como el de la encefalitis experimental autoinmune, que llevó a la
creación de algunos de los tratamientos disponibles para la esclerosis
múltiple. Y por otro, nos permitió obtener un listado de 16 moléculas
nuevas en corteza y siete en el líquido cefalorraquídeo que hasta ahora
nadie había relacionado con la neurodegeneración característica de esta
variante de la enfermedad”.

Además del modelo animal creado en la FIL, sólo existen otros tres en
el mundo para estudiar las lesiones corticales. “Para nosotros, el
nuestro es uno de los modelos que representa mejor el deterioro crónico
del sistema nervioso durante la patología en las formas progresivas, ya
que la lesión que generamos persiste por más de 60 días en la corteza
cerebral, algo que hasta el momento no fue logrado por otros grupos de
investigación en el mundo. Además, podemos reproducir mediante estímulos
periféricos inflamatorios la llamada ‘lesión crónica activa’, que hoy
sabemos que es la que más discapacidad genera”, enfatizó Silva.

La esclerosis múltiple es una enfermedad neurológica crónica que
afecta a 3 millones de adultos jóvenes en todo el mundo y a más de 15
mil en nuestro país. Se caracteriza por el ataque del propio sistema
inmune a la sustancia que recubre las fibras nerviosas (mielina) del
sistema nervioso central y que con el tiempo lleva también a la muerte
de neuronas.

Paso a paso

Para llegar a las conclusiones del flamante artículo, el grupo que
participó del estudio y lideró la doctora en Ciencias Biológicas e
investigadora del CONICET Carina Ferrari envió a España tejidos de
lesiones corticales para que allí realizaran el análisis de las
proteínas, mientras que en la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
de la Universidad de Buenos Aires (UBA) analizaron muestras de líquido
cefalorraquídeo de los animales.

“En total obtuvimos unas 6.000 proteínas expresadas en tejido y 4.000
en el líquido cefalorraquídeo, pero aplicando diversos análisis
estadísticos más profundos pudimos reconocer cuáles eran las que más se
expresaban y achicamos la lista a 45 y 48 moléculas, respectivamente”,
explicó Ferrari.

Entre las proteínas identificadas, hay varias que hasta ahora nadie
había asociado con esta variante de la enfermedad. “Pero, sobre todo,
hay dos que nos entusiasman especialmente porque se vieron muy
aumentadas en ambos tipos de análisis: orosumucoid-1 y S100A8”, informó
Ferrari. En una próxima etapa se buscará validar estos resultados por
medio de otros métodos: inmunohistoquímicos para el tejido de la corteza
y ELISA para el líquido cefalorraquídeo.

“Si confirmamos por esos métodos que las nuevas moléculas de interés
efectivamente intervienen en algún mecanismo de las lesiones corticales,
y luego lo podemos observar también en animales, se abre una puerta
interesante para buscar nuevos agentes terapéuticos. Porque, por
ejemplo, si el orosumucoid-1 se expresa mucho, uno puede pensar en
obtener una molécula que disminuya o anule su expresión”, graficó
Ferrari.

El equipo de la FIL ya inició la primera parte de la validación
(histológica), pero para continuar en pacientes con esclerosis múltiple
(por ejemplo, para ver qué pasa si se inhibe la proteína producida en
exceso o “sobreexpresada”) se requiere nuevo financiamiento.

“Hasta ahora pudimos avanzar gracias a un subsidio de la empresa
farmacéutica Biogen, pero sólo contemplaba estudiar el modelo animal.
Para seguir adelante en pacientes tenemos que buscar nuevos fondos, algo
que en el contexto actual de la investigación en Argentina está
complicado. Son pasos imprescindibles para avanzar con la validación de
toda molécula nueva y poder dar el salto del modelo animal al paciente”,
coincidieron Ferrari y Silva.