Descubren un mecanismo inesperado que utilizan los virus para causar infección

Para enfrentar o prevenir infecciones causadas por virus es
fundamental comprender el vínculo que establecen estos patógenos con sus
hospedadores, como pueden ser mosquitos y seres humanos. En esa
búsqueda, un grupo de científicos argentinos demostró que la gran
mayoría de los virus utiliza una estrategia que afecta la expresión de
genes y que, al contrario de lo que se creía, tiene que ver con limitar
la producción de proteínas virales necesarias para infectar otras
células.

El inesperado hallazgo “podría ayudar a comprender mejor la evolución
de las interacciones hospedador-patógeno y, en un futuro, mejorar el
diseño de vacunas para prevenir infecciones virales”, aseguró a la Agencia CyTA-Leloir
el investigador argentino Ariel Bazzini, doctor en Biología y quien en
la actualidad dirige su propio laboratorio en el Instituto Stowers, en
Missouri, Estados Unidos.

Para poder entender el alcance del trabajo conviene recordar primero
que los ribosomas, estructuras que se encuentran dentro de las células,
son los encargados de convertir la información genética que transporta
el ARN mensajero en proteínas. Esa información está escrita usando
combinaciones de cuatro letras (A, U, G y C), pero el ribosoma sólo lee
‘palabras’ formadas por tres de esas letras. A esas palabras se las
llama ‘codones’, a los que se puede pensar como los ingredientes
específicos (en este caso, aminoácidos) de una receta para preparar una
comida (en el ejemplo, la proteína): por cada codón, el ribosoma agrega
un aminoácido a la cadena que da forma a una proteína.

“Desde hace años trabajamos en un mecanismo de regulación génica llamado optimización de codones (‘codon optimality’), que tiene que ver con el efecto de cada codón sobre la estabilidad del ARNm y su eficiencia de traducción”, explicó Bazzini, líder del estudio que fue portada de la revista Molecular Systems Biology. “La información de qué codón corresponde a qué aminoácido está escrita en un código genético que es universal, es decir, que casi todos los seres vivos utilizan el mismo”, añadió. Y siguió: “Como diferentes codones representan el mismo aminoácido, también se habla de codones ‘sinónimos’. Lo interesante es que hace unos años encontramos que hay otra capa de información en ese código genético, que tiene que ver con la estabilización del ARNm y la presencia de lo que llamamos codones óptimos y codones no-óptimos”.

Con esta novedad se podría comprender mejor la evolución de las interacciones hospedador-patógeno y mejorar el diseño de vacunas.

Los ARNm enriquecidos en codones óptimos son más estables (viven más
tiempo y entonces producen más proteínas), al contrario de lo que ocurre
con los que presentan codones no-óptimos.

La biotecnóloga argentina Luciana Castellano, que está haciendo su
doctorado en el laboratorio de Bazzini y es la primera autora del
trabajo, explicó que quisieron averiguar qué tipo de codones utilizaba
el virus del dengue. Para eso, descargaron de bases de datos existentes
miles de secuencias de genomas de diferentes aislamientos de ese
patógeno.

“Si seguimos con la metáfora de la cocina, existen diferentes tipos de harina para hacer una torta. Lo mejor sería utilizar leudante, ya que es la más óptima para lograr un mayor volumen. Sin embargo, también es posible usar harina común, aunque la esponjosidad no será la ideal. De la misma forma, el virus podría usar tanto codones óptimos como no-óptimos para dar origen a los aminoácidos de sus proteínas”, detalló la científica. “Nuestra hipótesis –continuó– era que el virus del dengue usaba codones óptimos para producir más proteínas virales, pero encontramos que, de todos los codones sinónimos posibles, preferentemente utiliza los no-óptimos. Esto nos sorprendió, ya que como los virus son parásitos intracelulares obligados, necesitan una célula viva para reproducirse y utilizan la maquinaria celular de su hospedador para producir proteínas virales para poder infectar otras células”.

¿Cómo se podría explicar esta paradoja? ¿Por qué un cocinero
preferiría usar harina común en lugar de leudante? “Podría ser una
estrategia para producir menos proteínas virales, posiblemente para
pasar desapercibido y no ser detectado por el sistema inmune”, arriesgó
Castellano.

Luego de haber determinado este mecanismo en dengue, el grupo de
investigación quiso averiguar qué tipo de codones utilizan otros virus.
“La gran mayoría de ellos, incluyendo al SARS-CoV-2, VIH, influenza y
Zika, hacen lo mismo: utilizan preferentemente codones no-óptimos. Por
lo tanto, esta no es una característica exclusiva del virus del dengue,
sino que es compartida por cientos de virus humanos y refleja que no les
da igual qué codón usar”, aseguró Bazzini, quien resaltó que el estudio
fue realizado con ayuda de los virólogos Diego Álvarez, del Instituto
de Investigaciones Biotecnológicas de la Universidad Nacional de San
Martin y el CONICET, y Andrea Gamarnik, jefa del Laboratorio de
Virología Molecular de la Fundación Instituto Leloir.

El próximo paso es entender cuál es efectivamente la ventaja de usar
estos codones no-óptimos para el virus y cuáles son los mecanismos
moleculares que cumplen un rol para ejercer esa ventaja, lo cual podría
tener implicancias en la clínica.