Descubren el “Talón de Aquiles” de la brucelosis

Los estudios sobre bacterias que causan enfermedades se suelen
centrar en entender cómo “encienden” su ataque para infectar a las
células. Pero comprender cómo lo apagan a tiempo, para evitar gastar
energía innecesaria o poner en alerta extrema al sistema inmune del
organismo invadido, puede ser tan o más importante cuando lo que se
busca es conseguir intervenciones que puedan evitar o frenar su avance.

El grupo del Laboratorio de Microbiología Molecular y Celular, que dirige Angeles Zorreguieta en la Fundación Instituto Leloir, reveló en Scientific Reports la identificación de dos proteínas –hasta ese momento sin caracterizar– de la bacteria Brucella y sugiere que éstas actúan como “sensores” de hierro y manganeso en el interior de la célula, un rol fundamental para consolidar el avance de la infección: cuando detectan la presencia de esos metales, envían la señal de “apagarse” a los genes que sintetizan otros tipos de proteínas llamadas factores de virulencia, que ayudan al patógeno a resistir la defensa celular.

De esa manera, la bacteria registra que ya está en un lugar seguro (el retículo endoplasmático), se pone en modo “ahorro de energía” y deja de producir los factores de virulencia para destinar sus mayores esfuerzos solamente a replicarse.

“La identificación de un nexo entre la regulación de homeostasis de
metales y factores de virulencia dentro de las células del sistema
inmune propone un mecanismo molecular de adaptación intracelular para
esta bacteria”, resaltó a la Agencia CyTA-Leloir
Rodrigo Sieira, investigador del CONICET y quien junto a Zorreguieta
lideró el trabajo que tiene al becario doctoral Gastón Amato como primer
autor. “Este mecanismo propuesto tiene potencial utilidad para el
diseño de futuras estrategias para tratar infecciones agudas”, añadió
Sieira.

La brucelosis es una enfermedad que se transmite de los animales a
los seres humanos y es un problema de salud pública en la Argentina
(provoca fiebre, dolor de cabeza, exceso de sudoración, fatiga,
debilidad y falta de apetito, entre otros síntomas). Tiene un gran
impacto económico porque infecta al ganado bovino, caprino y porcino, y
si bien hay disponibles vacunas para prevenirla en vacas y en cabras, no
existen para ser aplicadas en cerdos ni en personas. A nivel mundial,
se reportan 500 mil casos anuales y se estima que 2.400 millones de
personas están en riesgo de contraerla.

En acción

Para el estudio, el grupo de la FIL se propuso identificar las
proteínas clave que controlan la expresión de los genes de virulencia de
la bacteria. Para eso, primero utilizó herramientas de bioinformática
para analizar regiones regulatorias de un grupo de genes que la bacteria
activa cuando ingresa a una célula del sistema inmune. “Buscamos allí
aquellas secuencias de ADN que se repiten y eso nos condujo a la
identificación de secuencias similares a sitios de unión para factores
de transcripción de la familia Fur”, explicó Sieira.

Los reguladores Fur son proteínas cuya función consiste en detectar
metales. Cuando eso ocurre, se induce su unión al ADN y eso lleva al
silenciamiento de los genes encargados de incorporar dichos metales.
“Eso evita que éstos lleguen a concentraciones tóxicas para la
bacteria”, aseguró el investigador.

Los científicos demostraron que Mur y Fur4, dos proteínas
pertenecientes a la familia Fur, apagan la expresión de genes esenciales
para la virulencia de Brucella en respuesta al agregado de
hierro o manganeso en bacterias cultivadas en laboratorio. “Vimos que
Mur y Fur4 los apagan una vez que ya no son necesarios, luego de que la
bacteria evitó la degradación de los lisosomas y empezó a replicarse en
la célula hospedadora”, describió Sieira. En cambio, en cepas
modificadas de Brucella, que carecen de Mur y Fur4, los genes de virulencia no se apagan y siguen activos, incluso por más tiempo.

“Nuestros experimentos sugieren que las proteínas Mur y Fur4 detectan
fluctuaciones en la disponibilidad de metales durante la transición
desde un ambiente hostil, ácido y carente de nutrientes, hacia
condiciones favorables para la replicación”, resaltó Sieira. De este
modo Brucella reprime la expresión de genes específicos una vez
que ya cumplieron su función, y de esa manera evita un gasto energético
innecesario en su síntesis y ensamblado.

A partir de la comprensión de que a través de los reguladores Fur4 y
Mur esta bacteria usaría señales del entorno –la presencia de hierro y
manganeso– para decidir cuándo encender y cuando apagar sus genes de
virulencia, los científicos le habrían encontrado una debilidad. El
desafío, ahora, será ver si se pueden idear tratamientos que engañen a
esos sensores para que apaguen genes antes de tiempo o para que nunca
los enciendan, dándole una ventaja crucial a las células de defensa del
sistema inmune del paciente.