Avances en el tratamiento de la enfermedad de Fabry

Biosidus, pionero en investigación biotecnológica, desarrollo y producción de biosimilares de alta calidad, anunció resultados interinos prometedores del estudio de Fase III SMILE[1] que, tras 26 semanas de tratamiento, alcanzó su criterio de valoración principal, destacando el potencial de su agalsidasa beta como un tratamiento biosimilar, seguro y eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Fabry. Se espera contar con todos los datos, incluyendo los objetivos secundarios finales para el primer cuatrimestre de 2025 y de avanzar en esta línea, se estima la posibilidad de comercialización en el país para el segundo semestre del próximo año.

La enfermedad de Fabry es una enfermedad genética causada por la deficiencia (total o parcial) de una enzima llamada alfa-galactosidasa A (α-Gal A), cuya función es degradar un lípido llamado globotriaosilceramida (GL3 o GB3). “La enfermedad de Fabry es el resultado de la ausencia genética de una enzima que interviene en el proceso de digestión de un grupo puntual de grasas. La ausencia de esta enzima, conocida como alfa-galactosidasa A, lleva al acúmulo, de lo que nosotros llamamos glicolípidos, dentro de un compartimento de las células que se llaman lisosomas. Este acúmulo, va a generar daño en distintos órganos, alterando su funcionamiento con la resultante progresión a insuficiencia renal y cardíaca entre otras complicaciones” explica el doctor Juan Manuel Politei (MN 102.741), médico neurólogo y miembro de la Fundación SPINE.

“A nivel cardíaco, el acúmulo de estos lípidos se
manifiesta por la presencia de hipertrofia -aumento de tamaño- y arritmias que
ponen en riesgo la vida del paciente. Al mismo tiempo a nivel renal la falla
progresiva predispone al paciente a una insuficiencia renal con necesidad de
diálisis o trasplante. Los mecanismos de daño en corazón y riñón, puede llevar
también a la oclusión de las paredes de las arterias aumentando el riesgo de
infarto cerebral, siendo que en etapas tempranas de la enfermedad el compromiso
de los nervios periféricos, se manifestará como crisis de dolor invalidante en
manos y pies” amplía el especialista.

Existen dos tipos de
enfermedad de Fabry, la forma clásica y la forma tardía. “En la enfermedad
clásica, infantil o temprana, hay una ausencia total de la enzima
alfa-galactosidasa A, por lo que los síntomas aparecerán de forma muy temprana
entre los 4 y 6 años. Y los más característicos serán crisis de dolor en las
manos y en los pies, disparadas por los cambios de temperatura, el ejercicio o
por una fiebre. Y teniendo en cuenta que nuestro intestino está completamente
controlado por el sistema nervioso periférico, los chicos pueden tener crisis
de dolor abdominal frecuente, diarrea, distensión abdominal. En la adolescencia
temprana hay un compromiso también de las glándulas sudoríparas, entonces, por
un lado, no transpiran y además este acúmulo de glicolípidos en pequeñas
arterias que están en contacto con la piel llevan a la formación de angioqueratomas,
que son lesiones parecidas a los lunares, pero de un color rojo violáceo” describe
Politei sobre las señales de alerta a la que los pediatras están atentos para
asociarlo a un diagnóstico de Fabry. En su forma tardía (también conocida como
no clásica) las manifestaciones aparecen a partir de los 30 o 40 años “si
bien los mecanismos no están del todo esclarecidos, en estos casos es posible producir
algo de esta enzima (alfa-galactosidasa A), y la enfermedad y sus síntomas se van
a limitar, al corazón o al riñón”.

Es una patología que
afecta a hombres y a mujeres, pero que al tener un patrón de herencia ligado al
cromosoma X, en las mujeres puede presentarse con menor severidad. “En los
hombres con Fabry el gen que permite la producción de la enzima (localizado en
el cromosoma X) está mutado, y no puede cumplir esa función; el cromosoma Y al
no portar ese gen no puede compensar esa ausencia enzimática. Sin embargo, en
las mujeres, esta compensación puede darse gracias al hecho de tener 2
cromosomas X” detalla.

En
la Argentina, se considera enfermedad poco frecuente
(EPOF) a aquellas patologías cuya prevalencia en la población es igual o
inferior a 1 persona cada 2500 nacidos[1]. “Se
estima que la prevalencia en el país es de unos 1200/1500 pacientes, de los
cuales solo unos 900 están diagnosticados y unos 600 en tratamiento. Si bien ha
mejorado el tiempo del recorrido del paciente para llegar al diagnóstico, aún
es una enfermedad de difícil diagnóstico y tiene una demora promedio de entre 7
u 8 años”, comenta Politei. En cuanto a la incidencia, el especialista diferencia
que, en su forma clásica, puede estimarse internacionalmente, un promedio, de 1
paciente por cada 20 mil nacidos vivos y 1 por cada 3.000 en su forma tardía,
si bien estos datos pueden variar entre los distintos países. Una vez que se
alcanza el diagnóstico de un paciente es fundamental la búsqueda dentro del
árbol genealógico, ya que, al ser una enfermedad hereditaria de origen
genético, el diagnóstico temprano de otros familiares asintomáticos o con
síntomas leves permitirá un tratamiento precoz con mejor pronóstico a largo plazo.

En
cuanto al tratamiento, el especialista indica que va depender de cada paciente
y de distintas variables como puede ser su forma clínica, la presencia o no de
síntomas al diagnóstico o el grado de daño orgánico al momento del diagnóstico.
“En líneas generales la forma de tratamiento consiste, por un lado, en la ´terapia
de reemplazo enzimático´, que es la infusión endovenosa cada 14 días de la
enzima faltante, y que aplica para todos los pacientes Fabry. Y, por otro, para
un grupo más reducido (30% de los pacientes aproximadamente) se encuentra
disponible una terapia oral que permite “rescatar la funcionalidad de la enzima
cuando una pequeña cantidad se haya podido producir. Este concepto se aplica generalmente
para las formas tardías”

Resultados preliminares
del Estudio SMILE

En Argentina un estudio que
evalúa un fármaco biosimilar de agalsidasa beta[2] (Laboratorio Biosidus) ya
se encuentra en su fase final. Esta terapia de reemplazo enzimático, enfatiza
Politei, “es un logro nacional muy importante”. El especialista, que fue
además coordinador e investigador del estudio a nivel nacional, resalta “como
investigador he notado el beneficio personalmente, no lo leí en un artículo; el
estudio se realizó en el país, con pacientes argentinos, en centros de
investigación de las provincias de Buenos Aires, Córdoba y La Rioja. Este
biosimilar cumple con todas las normativas y criterios regulatorios, fases
clínicas y preclínicas, y ha demostrado seguridad y eficacia”

La biosimilaridad de
agalsidasa beta de Biosidus ha sido previamente demostrada en un completo
programa de ensayos preclínicos, en los cuales se observó un alto grado de
similitud con el producto de referencia en relación a todas las propiedades
fisicoquímicas y biológicas analizadas[3]. Asimismo, ha demostrado
un perfil farmacocinético, farmacodinámico, inmunogénico y de seguridad totalmente
comparable con el producto innovador[4]. Y los datos de seguridad
recopilados hasta la fecha en el Estudio SMILE muestran que son comparables con
los del medicamento innovador, y destacan el potencial de este producto como un
tratamiento biosimilar comparable y eficaz para el tratamiento de la
enfermedad de Fabry.

“Es la primera vez
que se realiza un estudio de estas características en el país y llevar adelante
este estudio de investigación clínica localmente, que no tiene nada que
envidiarle a uno equivalente conducido por cualquier otro laboratorio de
envergadura multinacional, le aporta un robusto diferencial a la compañía.
Alcanzar este resultado es un hito para la historia de la biotecnología de las
enfermedades raras” refuerza
la doctora Viridiana Berstein (MN 118.280), médica especialista en
investigación clínica con más de 20 años de experiencia en esta área y gerente
de investigación clínica del Laboratorio Biosidus. “Nos queda una etapa más,
pero por lo que venimos analizando, somos muy optimistas y los resultados
deberían ser confirmatorios. El diseño de este estudio estuvo pensado para
poder tener demostrado científicamente que nuestra droga es comparable con el innovador
de referencia. Son comparables e intercambiables, ya que son biosimilares en su
comportamiento”.

Doctora Viridiana Berstein (MN
118.280). Gerente de investigación clínica del Laboratorio Biosidus.

Para el doctor Politei,
el estudio y desarrollo de este biosimilar, una vez aprobado, abrirá la puerta
para el desarrollo de otros biosimilares “tener una plataforma para este
tipo de drogas, nos va a permitir también como país crecer en el desarrollo de
otras terapias para otras enfermedades poco frecuentes”.

[

[4] Berstein et al. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of
two formulations of agalsidase beta (agalsidase Biosidus) and Fabrazyme® by
intravenous infusion in healthy male volunteers. Mol Genet Metab Rep. 2024 Oct
7:41:101149. Disponible en: